Αξιολόγηση και έλεγχος κινδύνου στην κατευθυντήρια γραμμή για το Ε

1. Εισαγωγή

Μια ρυθμιστική κατευθυντήρια γραμμή για τις στοιχειώδεις ακαθαρσίες στα φαρμακευτικά προϊόντα διατυπώθηκε από το Διεθνές Συμβούλιο Εναρμόνισης Τεχνικών Απαιτήσεων για Φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση (ICH). Στην Ιαπωνία, δημοσιεύθηκε ως "Σημείωση σχετικά με την κατευθυντήρια γραμμή για τις στοιχειακές ακαθαρσίες στα φαρμακευτικά προϊόντα" (Yakushokushinsahatsu No. 0930-4 από το τμήμα αξιολόγησης και αδειοδότησης, φαρμακευτικό και γραφείο ασφάλειας, Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Ευημερίας [MHLW], με ημερομηνία 30 Σεπτεμβρίου 2015). Ένα δεύτερο συμπλήρωμα στην ιαπωνική φαρμακοποιία (JP) XVII (κοινοποίηση MHLW αρ. 49, με ημερομηνία 28 Ιουνίου 2019), που δημοσιεύθηκε πριν από μερικά χρόνια, περιλαμβάνει τη γενική πληροφόρηση "Έλεγχος στοιχειακών προσμείξεων στα φαρμακευτικά προϊόντα" σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή. Περαιτέρω, το JP XVIII, που ανακοινώθηκε τον Ιούνιο του 2021, περιλαμβάνει μια πρόσθετη διάταξη για τις γενικές ειδοποιήσεις για τον έλεγχο των στοιχειακών προσμείξεων και μια τροποποίηση των γενικών δοκιμών, διαδικασιών και συσκευών. Οι ενημερώσεις συνοψίζονται παρακάτω.

Η αξιολόγηση του κινδύνου προϊόντων, ένα σημαντικό καθήκον στον έλεγχο των στοιχειακών προσμείξεων και οι διαδικασίες του περιγράφονται εν συντομία. Μια παραδείγματα προσέγγισης για την αξιολόγηση κινδύνου περιγράφεται παρακάτω.

2. Ενημερώσεις στο JP XVIII

Το JP XVIII ενσωμάτωσε πρόσφατα τον έλεγχο των στοιχειωδών καθαρμών σύμφωνα με τη Γενική Ανακοίνωση 34, που απαιτεί από οποιοδήποτε φαρμακείο που καταγράφηκε από την JP θα υπόκειται σε κατάλληλο έλεγχο ακαθαρσιών σύμφωνα με τις διατάξεις που αφορούν τις στοιχειακές ακαθαρσίες στις γενικές δοκιμές, τις διαδικασίες και τις συσκευές της JP. Τα φαρμακευτικά προϊόντα, οι φαρμακευτικές ουσίες και τα πρόσθετα και άλλα αντικείμενα απαιτούνται για την κάλυψη των απαιτήσεων σχετικά με τον έλεγχο των ακαθαρσιών βάσει της κατευθυντήριας γραμμής εντός 36 μηνών μετά την επιβολή της ειδοποίησης (μέχρι τον Ιούνιο του 2024).

Οι διατάξεις για τις δοκιμές αναπτύχθηκαν με τη συγχώνευση του τμήματος 2.66, "στοιχειακές ακαθαρσίες" στις γενικές δοκιμές, τις διαδικασίες και τις συσκευές και τον "έλεγχο των στοιχειακών προσμείξεων στα φαρμακευτικά προϊόντα" στις γενικές πληροφορίες. Το περιεχόμενο αντικατοπτρίζει τις τροποποιήσεις της επιτρεπόμενης ημερήσιας έκθεσης στο χρωμίου που εμφανίστηκαν στο ICH Q3D "Σημείωση σχετικά με την τροποποίηση της κατευθυντήριας γραμμής για τις στοιχειακές ακαθαρσίες των φαρμακευτικών προϊόντων (Yakuseiyakushinhatsu No. Γραφείο ασφάλειας και περιβαλλοντικής υγείας, MHLW, με ημερομηνία 26 Ιουνίου 2020).

Λαμβάνοντας υπόψη ότι 36 μήνες έχουν περάσει μετά την ανακοίνωση της κατευθυντήριης γραμμής, έχει αποφασιστεί ότι τα υπάρχοντα φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνονται στο πεδίο εφαρμογής της κατευθυντήριης γραμμής. Η αξιολόγηση και ο έλεγχος των στοιχειωδών ακαθαρσιών αναμένεται να δοθεί όλο και περισσότερο.

Η κατευθυντήρια γραμμή ICH Elemental Incolities ισχύει για νέα φαρμακευτικά προϊόντα όταν εφαρμόζεται νέα παραγωγή και μάρκετινγκ νέων φαρμάκων, ενώ τα φαρμακευτικά προϊόντα για συνταγή διαφορετικά από αυτά που αναφέρονται στην JP υπόκεινται σε παρόμοιο έλεγχο στο πλαίσιο του διευρυμένου πεδίου εφαρμογής της παρούσας ειδοποίησης της κατευθυντήριας γραμμής της κατευθυντήριας γραμμής Σύμφωνα με το "σημείωμα σχετικά με τη διαχείριση των στοιχειωδών προσμείξεων σε ηθικά φάρμακα" (Yakuseiyakushinhatsu ειδοποίηση αριθ. 1228-7, με ημερομηνία 28 Δεκεμβρίου 2020).

3. Αξιολόγηση κινδύνου

Η διαδικασία αξιολόγησης κινδύνου στοιχειακών ακαθαρσιών πραγματοποιείται στα ακόλουθα βήματα:

Αναγνώριση
Προσδιορίστε πιθανές πηγές στοιχειακών ακαθαρσιών και τον τρόπο τους σε φαρμακευτικά προϊόντα

Εκτίμηση
Αξιολογήστε τις στοιχειακές ακαθαρσίες στο φαρμακευτικό προϊόν μέσω σύγκρισης των παρατηρούμενων ή προβλεπόμενων τιμών τους και επιτρέποντας τις τιμές ημερήσιας έκθεσης (PDE)

Συνόψιση
Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης κινδύνου συνοψίζονται και τεκμηριώνεται. Θεωρείται τότε εάν οι διαδικασίες ελέγχου είναι κατάλληλες ή εάν απαιτούνται περαιτέρω διαδικασίες ελέγχου.

Αυτά τα βήματα επαναλαμβάνονται για να καθοριστούν οι κατάλληλες διαδικασίες ελέγχου.

3.1. Προσδιορισμός πηγών στοιχειωδών ακαθαρσιών

Τα ακόλουθα είναι πιθανές πηγές μόλυνσης με στοιχειακές ακαθαρσίες που πρέπει να ληφθούν υπόψη στη διαδικασία κατασκευής για το φαρμακευτικό προϊόν:

Οι υπολειπόμενες ακαθαρσίες από στοιχεία που έχουν προστεθεί σκόπιμα κατά τη διάρκεια της κατασκευής συστατικών φαρμάκων, όπως ουσίες φαρμάκων και έκδοχα (π.χ. καταλύτες)
Στοιχειακές ακαθαρσίες που δεν προστίθενται σκόπιμα στην ουσία φαρμάκων, το νερό ή τα έκδοχα και ενδεχομένως είναι εκεί

Στοιχειακές ακαθαρσίες που ενδέχεται να εισάγονται ενδεχομένως στην φαρμακευτική ουσία ή/και στο φαρμακευτικό προϊόν από τον εξοπλισμό κατασκευής.

Στοιχειακές ακαθαρσίες που έχουν τη δυνατότητα να εκπληστείται στην φαρμακευτική ουσία και το φαρμακευτικό προϊόν από τα συστήματα κλεισίματος των εμπορευματοκιβωτίων.

Το σχήμα 1 δείχνει τα συστατικά της διαδικασίας κατασκευής για το φαρμακευτικό προϊόν. Κατά την εκτίμηση κινδύνου, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι τα ποσά των στοιχειωδών ακαθαρσιών από πιθανές πηγές σε κάθε συστατικό μπορούν να επηρεάσουν τη συνολική ποσότητα στοιχειωδών ακαθαρσιών στο φαρμακευτικό προϊόν.

Υπάρχουν δύο κοινές προσεγγίσεις σε μια αξιολόγηση κινδύνου: η «προσέγγιση των συστατικών», η οποία επικεντρώνεται στις στοιχειώδεις ακαθαρσίες σε διάφορα συστατικά και στην «προσέγγιση του φαρμάκου», η οποία επικεντρώνεται στις στοιχειώδεις ακαθαρσίες στο τελικό προϊόν. Οι πηγές μόλυνσης και άλλοι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη στις προσεγγίσεις παρουσιάζονται στο Σχήμα 2. Όσον αφορά αυτές τις πηγές μόλυνσης, λαμβάνονται δεδομένα αποδεικτικών στοιχείων, όπως τα δημοσιευμένα έγγραφα και οι πληροφορίες και τα αποτελέσματα των δοκιμών από τους αντίστοιχους προμηθευτές για τον προσδιορισμό των ακαθαρσιών με υψηλά σύγκρουση.

3.2. Αξιολόγηση των στοιχειωδών ακαθαρσιών (μετατροπή μεταξύ τιμών PDE και μέγιστης επιτρεπόμενης συγκέντρωσης)

Μετά την ταυτοποίηση της πηγής μόλυνσης και στόχων, μεμονωμένες στοιχειώδεις ακαθαρσίες στο φαρμακευτικό προϊόν αξιολογούνται συγκρίνοντας τις παρατηρούμενες ή προβλεπόμενες τιμές και τις προκαθορισμένες τιμές PDE. Η κατευθυντήρια γραμμή περιγράφει τέσσερις μεθόδους για τη μετατροπή των τιμών PDE στις μέγιστες επιτρεπόμενες συγκεντρώσεις πριν από τη σύγκρισή τους με τις παρατηρούμενες ή προβλεπόμενες τιμές: Επιλογές 1, 2a, 2b και 3. Στην προσέγγιση του συστατικού, η κατάλληλη μέθοδος επιλέγεται από τις επιλογές 1, 2Α και 2Β. Στην προσέγγιση του φαρμάκου, η επιλογή 3 χρησιμοποιείται για τη μετατροπή για την αξιολόγηση του τελικού προϊόντος. (Για λεπτομέρειες σχετικά με την αξιολόγηση, ανατρέξτε στην ενότητα 7 της κατευθυντήριας γραμμής.)

3.3. Έλεγχος στοιχειακών ακαθαρσιών

Η κατευθυντήρια γραμμή καθορίζει το όριο ελέγχου ως 30% της τιμής PDE. Εάν το επίπεδο οποιασδήποτε στοιχειακής ακαθαρσίας είναι χαμηλότερο από το όριο ελέγχου, δεν απαιτείται πρόσθετος έλεγχος. Εάν το επίπεδο είναι πιθανό να υπερβεί το όριο ελέγχου, αλλά είναι χαμηλότερο από την τιμή PDE, είναι απαραίτητο να αναλάβουμε δράση για τη μείωση του επιπέδου. Παράδειγμα αντιμέτρων περιλαμβάνουν τον έλεγχο των ανάντη, την επανελέγη των εξαρτημάτων και το δοχείο και το σύστημα κλεισίματος και την καθιέρωση προδιαγραφών.

Εάν το επίπεδο ακαθαρσίας υπερβαίνει την τιμή PDE, απαιτούνται περαιτέρω αντίμετρα. Ωστόσο, εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμα τεχνικά εφικτά αντίμετρα, το επίπεδο μπορεί να γίνει αποδεκτό υπό συγκεκριμένες συνθήκες, όπως φαίνεται στις μεθόδους κατάρτισης, η ενότητα 6 εξηγώντας το σκεπτικό.

4. Πρωτοβάθμια αξιολόγηση με έλεγχο

Υπάρχουν πολλές μέθοδοι αξιολόγησης κινδύνου. Όταν χρησιμοποιείται η προσέγγιση του φαρμάκου για την εκτέλεση της αξιολόγησης, το πρώτο βήμα είναι η συλλογή ποσοτικών δεδομένων σχετικά με τις στοιχειακές ακαθαρσίες στο φαρμακευτικό προϊόν και αυτό ακολουθείται από την αναγνώριση των στοιχείων -στόχων που πρέπει να αξιολογηθούν. Εάν τα διαθέσιμα ποσοτικά δεδομένα σχετικά με τις στοιχειώδεις ακαθαρσίες είναι ανεπαρκή, είναι απαραίτητο να τα ποσοτικοποιηθούν πραγματικά στο φαρμακευτικό προϊόν. Μια αποτελεσματική μέθοδος μείωσης των στοιχείων στόχων είναι η χρήση ανάλυσης διαλογής για να συγκριθεί τα μέγιστα επιτρεπόμενα όρια ελέγχου συγκέντρωσης για τα 24 στοιχεία στόχου που αναφέρονται στο ICH Q3D.

Οι επιτρεπόμενες συγκεντρώσεις υπολογίστηκαν διαιρώντας τις παρεντερικές τιμές PDE με τη μέγιστη ημερήσια πρόσληψη (2 mL) στην επιλογή 3. Στην περίπτωση αυτή, το όριο ποσοτικοποίησης καθορίστηκε στο 10% των επιτρεπόμενων συγκεντρώσεων ή χαμηλότερου. Για στοιχεία για τα οποία η επιτρεπόμενη συγκέντρωση είναι ιδιαίτερα υψηλότερα από αυτά άλλων στοιχείων, όπως το χρωμίου, η μόλυνση με τις στοιχειώδεις ακαθαρσίες μπορεί να ελεγχθεί αξιολογώντας το όριο ποσοτικοποίησης στη μέτρηση σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις, όπως και με άλλα στοιχεία.

Επιπλέον, η επιτρεπόμενη συγκέντρωση ποικίλλει μεταξύ διαφορετικών στοιχείων στόχων, όπως υποδεικνύεται στο παράδειγμα. Ως εκ τούτου, θα γίνει ευκολότερο να παρασκευαστούν τυποποιημένες λύσεις χρησιμοποιώντας εμπορικά διαθέσιμες μικτές τυποποιημένες λύσεις των οποίων οι συγκεντρώσεις είναι προ-προσαρμοσμένες στις απαιτήσεις ICH Q3D για να παραλείψουν τις εργασίες αραίωσης και να εξασφαλίσουν υψηλή ακρίβεια.

Σε αυτή την περίπτωση, τα PB και SB ανιχνεύθηκαν σε επίπεδα υψηλότερα από τα αντίστοιχα όρια ελέγχου τους. Επομένως, φαίνεται ότι είναι απαραίτητος πρόσθετος έλεγχος, συμπεριλαμβανομένης της ταυτοποίησης των πηγών της μόλυνσης, του ανάντη ελέγχου και, εάν είναι απαραίτητο, της καθιέρωσης προδιαγραφών για αυτό το προϊόν.

Στην περίπτωση παρεντερικών προϊόντων, υπάρχουν ανησυχίες όχι μόνο σε στοιχειακές ακαθαρσίες στο φαρμακευτικό προϊόν, αλλά και στον κίνδυνο της έκπλυσης συστατικών υλικών πακέτων κατά τη διάρκεια της ζωής του φαρμάκου. Ο κίνδυνος μόλυνσης από το δοχείο και το σύστημα κλεισίματος πρέπει να αξιολογηθεί ξεχωριστά με βάση τα δεδομένα δοκιμών από δοκιμές σταθερότητας και δοκιμές υπό σοβαρές συνθήκες ή πληροφορίες που συλλέγονται από κατασκευαστές εξαρτημάτων.

5. Συμπέρασμα

Μια αξιολόγηση διαλογής για να εξηγηθεί το περιεχόμενο της αξιολόγησης κινδύνου περιγράφηκε με το παρεντερικό προϊόν ως παράδειγμα. Υπάρχουν διάφορα cased για την αξιολόγηση κινδύνου των στοιχειωδών ακαθαρσιών ανάλογα με τη διαδρομή χορήγησης, των εξαρτημάτων και άλλων παραγόντων, που απαιτούν δράσεις σύμφωνα με διαφορετικές καταστάσεις. Συνιστάται ο κατασκευαστής να αναφέρεται όχι μόνο στην κατευθυντήρια γραμμή, αλλά και σε άλλες διάφορες πηγές πληροφοριών, όπως οι ενότητες κατάρτισης, που παρουσιάζουν λεπτομέρειες και δεδομένα βιβλιογραφίας σχετικά με τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται εκτός της Ιαπωνίας. Πρέπει να σημειωθεί ότι, όπως περιγράφεται στην ενότητα 2, τα φαρμακευτικά προϊόντα JP και τα μη φαρμακευτικά προϊόντα της JP απαιτούνται για την ικανοποίηση των απαιτήσεων ελέγχου των στοιχειακών ακαθαρσιών που βασίζονται στην ειδοποίηση κατευθυντήριων γραμμών και τις διατάξεις της νέας φαρμακοποιίας, εντός 36 μηνών μετά το την επιβολή της επίσημης ανακοίνωσης του JP XVIII.